La Champions League vuelve a dar una oportunidad al Sevilla para seguir soñando. Por tercera vez en su historia, el conjunto nervionense se encuentra entre los 16 mejores equipos del continente, aunque no será tarea fácil superar esta ronda. En el sorteo tendrá la posibilidad de enfrentarse a duros rivales, como son el Leicester, Borussia Dortmund, Arsenal, Nápoles y Mónaco. Anteriormente, los sevillistas ya disputaron esta ronda, que se saldó con derrotas en el global de la eliminatoria.
2007/2008. Sevilla 5-5 Fenerbahçe (2-3 en penaltis)
La primera clasificación para octavos del Sevilla en Champions fue una dura eliminación. En la ida, disputada en Turquía, el conjunto hispalense perdió 3-2 con goles de Lugano, Kežman y Şentürk para los turcos, mientras que para los nervionenses marcaron Escudé y Edu Dracena en propia puerta. El Fenerbahçe anotó el gol de la victoria en el minuto 87, que les permitió salir vivos de un partido que obligaba al Sevilla a remontar en su campo.
En la vuelta, los sevillistas cumplieron. Ganaron 3-2 a los turcos con goles de Alves, Keita y Kanouté y dos goles de Deivid para los visitantes. En aquel encuentro, el Sevilla se colocó 2-0 ganando en el minuto 9, lo que auguraba una gran noche en Nervión. Sin embargo, pasada la prórroga, los penaltis no depararon suerte para los locales. El Fenerbahçe superó 2-3 a los hispalenses desde la fatídica tanda de penaltis, propiciando una amarga eliminación.
2009/2010. Sevilla 2-3 CSKA Movska
Dos años después, el Sevilla volvía a probar suerte en octavos de final, esta vez ante el CSKA Movska ruso. En la ida, disputada en Rusia, los sevillistas lograron un, a priori, buen resultado, 1-1. En aquel partido se adelantaron los hispalenses por medio de Negredo, aunque su gol fue contrarrestado por el de Mark González, que evitó un mayor desastre para los rusos.
En la vuelta llegó la catástrofe. Tomáš Necid adelantó a los rusos en el Sánchez-Pizjuán para avisar que la Champions no es un camino de rosas, aunque 2 minutos después, Perotti devolvió las tablas al marcador. Sin embargo, Keisuke Honda desequilibró la balanza para el lado del CSKA, otorgándole la victoria por 1-2 y eliminando al Sevilla de la Champions League.